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Efficacia del molixan o bam 205 nelle epatiti croniche attive da virus dell'epatite B e dell'epatite C.

 

 

 

 

 

La continua ricerca di farmaci in grado di esercitare la loro azione in maniera naturale e fisiologica tramite la stimolazione delle normali difese dell'organismo ha portato alla scoperta delle tiopoietine, l'unica classe di farmaci attualmente esistente in grado di esercitare un'azione differente sulle cellule sane, delle quali stimola la proliferazione e la maturazione, e sulle cellule malate delle quali determina la morte. Le tiopoietine sono state scoperte in Russia nella prima metà dello scorso decennio. Il loro capostipite è il glutoxim ® o BAM 002 che è stato approvato dal Ministero della Sanità della Federazione Russa nel 1998 e trova indicazione nelle malattie tumorali e nelle patologie virali oltre che in una lunga serie d'altre situazioni cliniche (immunodeficienze di differente origine comprese quelle da radioterapia o da chemioterapia; infezioni acute e croniche di vario tipo, batteriche o virali, quali broncopneumopatie croniche ostruttive in fase di riacutizzazione, tubercolosi, infezione genitourinarie, ed infezioni postoperatorie; manifestazioni erpetiche ed AIDS anche in associazione alle comuni terapie antiretrovirali). Per un maggior approfondimento sull'attività antitumorale delle tiopoietine vedi altri lavori pubblicati in questo sito.

Successivamente, i ricercatori che hanno lavorato sul farmaco, hanno dimostrato che l'aggiunta al glutoxim di una molecola di inosina tramite un legame chimico faceva sì che lo stesso glutoxim venisse molto più rapidamente e meglio veicolato al fegato dove andava ad esercitare più efficacemente la sua azione. Nasceva in questa maniera il molixan ® o BAM 205 la cui approvazione nella farmacopopea russa avveniva nel 2001 e le cui indicazioni cliniche sono le epatiti virali persistenti da virus B e croniche attive da virus B, C e miste. Inoltre trova applicazione in molte altre patologie a carico del fegato e riveste particolare interesse negli epatocarcinomi e nelle metastasi epatiche.

Tale farmaco determina un significativo miglioramento del quadro clinico del paziente in assenza di significativi effetti collaterali grazie a numerosi meccanismi d'azione. In particolare, nelle epatiti virali, oggetto di questo lavoro, i meccanismi in gioco sono sostanzialmente i seguenti: attivazione dei meccanismi in grado di determinare l'apoptosi, cioè la morte cellulare programmata, delle cellule epatiche infettate dal virus causando la successiva eliminazione delle particelle virali; correzione delle alterazioni immunitarie, indotte dall'infezione virale medesima, tramite il ripristino delle molecole deputate al controllo del sistema immunitario (citochine) ed in particolare tramite la regolazione della produzione di interferone endogeno; stimolo alla proliferazione ed alla differenziazione delle cellule epatiche superstiti con miglioramento della funzionalità del fegato; la contemporanea stimolazione del sistema immunitario e lo stimolo alla proliferazione delle cellule epatiche normali fà sì che quest'ultime saranno naturalmente più resistenti alla possibilità di un'infezione da parte del virus.

In questo lavoro vogliamo analizzare i risultati ottenuti con l'uso del molixan in pazienti affetti dalla forma persistente d'epatite B (43 casi), da epatite cronica attiva da virus dell'epatite B (30 casi) e da epatite cronica attiva da virus dell'epatite C (77 casi). Lo studio è stato eseguito in una divisione specialistica di malattie infettive di S. Pietroburgo (Russia). Il molixan è stato utilizzato come agente singolo, cioè senza l'aggiunta d'altri farmaci, ed è stato somministrato una volta il giorno per 24 giorni per via intramuscolare od endovenosa. I pazienti trattati non hanno ricevuto precedentemente o contemporaneamente alcun altro farmaco deputato al controllo dell'infezione virale.

Tutti i pazienti hanno tollerato perfettamente la somministrazione del molixan senza manifestare alcun effetto collaterale significativo.

Al fine di determinare l'azione del farmaco sono stati considerati e studiati, prima dell'inizio del trattamento, alla fine dello stesso e dopo un mese d'osservazione, in assenza d'altre somministrazioni terapeutiche, alcuni parametri indicativi della gravità della malattia quali: l'attività replicativa del virus e conseguentemente la carica virale, il valore delle transaminasi e d'altri indici di funzionalità epatica; sono state inoltre studiate prima dell'inizio ed alla fine della terapia le sottopopolazioni dei linfociti responsabili dello stato immunitario nei pazienti affetti da epatite virale B persistente e da epatite cronica da virus C; in quest'ultimo gruppo di pazienti è stata dosata anche la concentrazione sierica di alcune citochine proinfiammatorie prima di iniziare la terapia e dopo la fine di essa.

Tutti i pazienti affetti dalla forma persistente di epatite B prima di iniziare la terapia erano positivi per la HBV DNA polimerasi virale. Alla fine del trattamento l'attività replicativa del virus era riscontrabile nel 40% dei pazienti trattati e dopo un mese d'osservazione tale percentuale si era ridotta al 15% dei soggetti trattati.

Tutti i pazienti affetti dalla forma cronica di epatite B prima di iniziare la terapia erano positivi per la HBV DNA polimerasi virale; alla fine del trattamento solo il 23% dei pazienti era ancora positivo e dopo un ulteriore mese di osservazione tutti i pazienti risultavano negativi (Fig. 1).

Tutti i pazienti affetti da epatite C cronica prima di iniziare la terapia erano positivi per la HCV RNA polimerasi virale. Dopo solo un mese di trattamento l'attività replicativa virale è stata riscontrata soltanto nel 50% dei casi; tale percentuale risaliva al 58% dopo un ulteriore mese di osservazione in assenza di terapia (Fig. 1).

I valori delle transaminasi (Fig. 2) e della bilirubina (Fig. 3) sono progressivamente rientrati nel range normale e la sintomatologia riferita dai pazienti come stanchezza o rapidità ad affaticarsi, nausea e dolori sotto l'arcata costale destra sono andati rapidamente migliorando in concomitanza con il miglioramento delle transaminasi. I valori di transaminasi e bilirubina sono rimasti nella norma anche dopo 3 mesi di sospensione del trattamento e la sintomatologia sopra descritta non si è più ripresentata.

La conta delle sottopopolazioni linfocitarie eseguite prima ed alla fine della terapia ha evidenziato nell'epatite B persistente (Fig. 4) l'aumento dei CD8 dopo il trattamento che indica l'attivazione dell'immunità cellulare antivirale che si conferma anche dalla normalizzazione delle concentrazioni sieriche di interferone gamma. La diminizione del rapporto CD4/CD8 sempre nell'epatite B persistente indica la diminuzione del processo infiammatorio. Nelle epatiti croniche C (Fig. 5), la riduzione dei valori di CD8 alla fine del trattamento depone per una diminuzione del danno epatico su base autoimmunitaria. La diminuzione dei CD72 indica la riduzione della replicazione virale. La diminuzione dei CD16 può essere spiegato con la diminuzione della quantità di cellule epatiche infette.

Questi aspetti depongono nel complesso per una normalizzazione degli indici immunologici che correlano perfettamente con il positivo andamento delle transaminasi e dei dosaggi degli indici di replicazione virale (HBV DNA e HCV RNA polimerasi). Rilevante risulta il controllo già in un mese di trattamento dei processi di autoaggressione immunitaria, in particolare nei casi di epatite cronica attiva da virus C, responsabili in parte della sindrome citolitica (distruzione delle cellule) del fegato durante la malattia.

Nei pazienti affetti da epatite cronica attiva da virus dell'epatite C è stato dosata la concentrazione di alcune citochine proinfiammatorie quali il tumor necrosis factor alfa, l'interferone gamma, l'interleuchina 1 beta, l'interleuchina 2, l'interleuchina 4, l'interleuchina 10 e l'interleuchina 12 e confrontata con quella di 20 soggetti normali (Fig. 6). I dati emersi da questo dosaggio hanno evidenziato come le concentrazioni di tali citochine fossero considerevolmente elevate prima dell'inizio del trattamento rispetto a quelle dei soggetti normali. Alla fine del trattamento con molixan le concentrazioni di alcune di queste sono andate considerevolmente abbassandosi avvicinandosi significativamente a quelle dei soggetti di controllo; altre invece, in particolare l'interferone gamma, l'interleuchina 2 e l'interleuchina 12 sono andate aumentando come atteso in presenza di uno stimolo all'attivazione del sistema immunitario confermando l'attività immunomodulatrice ed immunostimolante che è in parte alla base dell'effetto terapeutico.

Conclusioni

Questo studio ha dimostrato che la somministrazione di molixan a pazienti con epatite virale cronica o persistente, oltre a non essere assolutamente gravata da effetti collaterali significativi, è in grado, da sola ed in un solo mese di terapia, di contrastare efficacemente le epatiti croniche attive, in particolare da virus di tipo B, sebbene anche nelle epatiti croniche di tipo C il risultato ottenuto si sia dimostrato estremamente interessante. Infatti i risultati ottenuti possono essere riassunti come segue:

 

Dott. Giorgio Castello

Corso Torino, 32/6

16129 – Genova

Tel: 010589495

Cellulare: 335.628.34.24

e-mail: castello@tiopoietine.info

 

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