Meccanismi d'azione ed attività antitumorale delle
tiopoietine.
I modificatori
della risposta biologica con attività antitumorale, cioè quel gruppo di sostanze
normalmente presenti in natura che esercitano il loro effetto mediante la
stimolazione dei meccanismi di difesa dell'ospite, sono destinati ad acquistare
uno spazio sempre maggiore in campo oncologico. A questa grande famiglia
appartengono già numerose molecole quali citochine, interleuchine, interferoni
ed i fattori di crescita emopoietici.
Ultima nata di
questa classe di sostanze è la famiglia delle tiopoietine, sostanze analoghe di
metaboliti chiave intracellulari, tra cui il glutoxim
® o BAM 002 ed il molixan ® o BAM 205, le cui principali indicazioni
terapeutiche sono rispettivamente la cura dei tumori e delle epatiti croniche
attive da virus dell'epatite B e dell'epatite C. Grazie alla spiccata attività
epatoprotettiva il molixan trova comunque indicazione primaria anche nelle
neoplasie, in particolare quelle con lesioni primitive o secondarie a carico
del fegato.
La formula
chimica del principio attivo del glutoxim, argomento principale di questo
lavoro, è: sale disodico di bis-(γ -L-glutamil)-L-cisteinil-bis-glicina.
Per ulteriori notizie vedi anche "Farmacocinetica
del Glutoxim".
Per le
caratteristiche, meccanismi d'azione e quant'altro riguardante il molixan
rinviamo ad altri articoli di questo sito.
Il glutoxim è
un derivato del glutatione. Questa sostanza
è normalmente contenuto all'interno di tutte le cellule del corpo umano ed è responsabile del mantenimento dello stato
ossidoriduttivo intracellulare. Il glutoxim, al pari del glutatione esercita un
importante attività nel mantenimento di tale equilibrio cellulare. La forma
attiva del glutoxim è allo stato ossidato ed il surplus che eccede i fabbisogni
cellulari è disponibile per altre attività biologiche ed in particolare per la
modulazione di alcuni processi metabolici intracellulari che svolgono un ruolo
essenziale nella regolazione genetica e metabolica delle cellule. La
complessità e l'importanza di tali processi metabolici è tale da controllare
numerosi eventi cellulari tra cui la
stimolazione e la modulazione immunitaria, la proliferazione e la
differenziazione cellulare in particolare sulle cellule ad elevato turnover,
come le cellule ematiche.
Infatti, grazie
alla notevole affinità del glutoxim con le cellule degli organi linfoidi
centrali e del tessuto linfatico in genere, alla sua attività stimolante i
processi emopoietici ed immunopoietici ed alla capacità di attivare i sistemi
di fagocitosi anche negli stati di immunodeficienza, il farmaco induce
l'aumento del numero dei monociti e dei linfociti nel sangue periferico ed il
potenziamento delle capacita dei macrofagi tessutali.
Una
caratteristica peculiare del glutoxim, e delle tiopoietine in generale, è
quella di avere una doppia e differente azione sulle cellule normali e su
quelle neoplastiche: infatti mentre sulle cellule normali agisce mediante uno
stimolo proliferativo-differenziativo, sulle cellule tumorali stimola
l'attivazione dell'apoptosi, cioè della morte programmata, determinando
pertanto una maggiore sensibilità delle stesse cellule malate ai farmaci ed
agli agenti fisici normalmente utilizzati per eliminarle. Quindi, mentre da un
lato il glutoxim protegge le cellule sane dagli effetti collaterali dei farmaci
chemioterapici e ne stimola la proliferazione e la differenziazione, dall'altro
aumenta il numero di cellule malate che vengono uccise da un trattamento
specifico.
Le
caratteristiche essenziali del glutoxim, che si manifestano mediante un' azione
sui secondi messaggeri responsabili della trasduzione dei segnali dalla
membrana al nucleo della cellula, sono:
Ricordiamo per
inciso come gli stessi fenomeni proliferativi e differenziativi indotti sulle
cellule normali dal glutoxim trovino un fenomeno iniziante a livello genetico
nell'attivazione delle proteine Ras. Il glutoxim può pertanto essere
classificato a ragione come un immunomodulatore metabolico con attività
inducente la produzione di numerose citochine e fattori di crescita emopoietici
ed essere considerato alla stregua di un induttore di immunità antitumorale.
Sulla base dei
meccanismi d'azione sopra esposti possiamo dire che il glutoxim trova
indicazione nel trattamento, in associazione alla terapia tradizionale, delle
neoplasie solide ed ematologiche:
Ricordiamo che
buona parte del successo della chemioterapia dipende dalla capacità del
paziente di sopportarne gli effetti collaterali e dal tempo che intercorre tra
l'inizio di tale trattamento e la comparsa di resistenza da parte delle cellule
malate alla terapia stessa. Pertanto la combinazione di una chemioterapia o di
una radioterapia con il glutoxim, determinando una migliore tolleranza agli
effetti collaterali ed una migliore risposta ai farmaci chemioterapici, aumenta
la possibilità di ottenere risultati positivi. Inoltre, riducendo la tossicità
sul sistema emopoietico, tossicità che è spesso limitante nell'uso di queste
terapie, il glutoxim può permettere il mantenimento dei ritmi previsti dai
protocolli chemioterapici ed, in alcuni casi, anche di modificare l'intensità
di dose, concetto tanto importante e spesso tenuto in scarsa considerazione
nella programmazione delle chemioterapie.
I risultati
ottenuti dall' associazione chemioterapia e glutoxim nei pazienti oncologici
dimostrano un significativo aumento dell'efficacia antitumorale della
chemioterapia che coincide con la stimolazione dell'immunità cellulo-mediata,
nonché con l'attivazione del sistema macrofagico in grado di inibire un
eventuale ulteriore metastatizzazione. Accanto a ciò, e forse più importante,
si osserva una migliore tollerabilità del paziente nei confronti della
chemioterapia, nonché un più rapido recupero delle condizione di
immunodepressione successiva alla
chemioterapia ed una minore gravità delle manifestazioni di neuro-, nefro,
cardio- ed epatotossicità
La via di
somministrazione del glutoxim è rigorosamente parenterale endovenosa,
intramuscolare o sottocutanea, ma in alcuni casi può essere utile una
somministrazione intrapleurica od intraepatica. Il metabolismo è caratterizzato
da una captazione massima da parte del fegato, del rene e degli organi emo- ed
immunopoietici e minima da parte del tessuto adiposo. Dopo questa fase il
farmaco viene catabolizzato dai sistemi enzimatici cellulari e degradato in
vari cataboliti che, o entrano nel metabolismo energetico della cellula, o
vengono eliminati attraverso il rene.
Il glutoxim non
possiede effetti collaterali significativi: in rari casi (meno del 5% dei
pazienti trattati secondo l'esperienza dell'autore) è stata osservata
febbricola dopo la somministrazione del prodotto rapidamente regredita dopo
l'assunzione di un qualunque farmaco anti febbre; talora è osservabile dolore
al sito di iniezione soprattutto nelle somministrazioni peritumorali o negli
spazi linfatici (in questi casi conviene far precedere la somministrazione del
farmaco da qualche millilitro di anestetico locale); non ho personalmente mai
osservato casi di reazioni allergiche al prodotto.
Da quanto
detto risulta chiaro come l'associazione del glutoxim con la chemioterapia,
oltre a fornirci la possibilità di avere un nuovo supporto immunologico durante
il trattamento, ci permetterà da un lato di concentrare l'azione della stessa
chemioterapia in maniera più selettiva sulle cellule tumorali e dall'altro,
proteggendo le cellule normali, di migliorare la qualità della vita e la
tollerabilità del paziente alle terapie antitumorali. Nei pazienti non più
trattabili con le terapie tradizionali, il glutoxim rallenta la velocità di
crescita della malattia e riduce contemporaneamente i sintomi correlati,
migliorando decisamente la qualità di vita del paziente.
Dott. Giorgio Castello
Corso Torino, 32/6
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Genova
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